Văn nghiệp
Sau Hiệp định Genève, ông tập kết ra Bắc và viết tiểu thuyết Đất nước đứng lên, kể về cuộc kháng chiến chống Pháp của người Ba Na, tiêu biểu là anh hùng Núp và dân làng Kông-Hoa, dựa trên câu chuyện có thật của anh hùng Đinh Núp. Tác phẩm khi xuất bản được nhiều người yêu thích và hâm mộ. Sau này cuốn truyện được dựng thành phim.
Năm 1962 ông trở lại miền Nam, lấy bí danh Nguyễn Trung Thành, hoạt động ở khu V, là Chủ tịch chi hội Văn nghệ giải phóng miền Trung Trung Bộ, phụ trách Tạp chí Văn nghệ Quân giải phóng của quân khu V. Thời gian này ông sáng tác truyện Rừng xà nu.
Sau chiến tranh, ông có thời gian làm Phó Tổng thư ký Hội Nhà văn Việt Nam, Tổng biên tập báo Văn nghệ.
Hoạt động xã hội
Sau thời kỳ làm báo, ông tham gia tích cực trong lĩnh vực văn hóa, giáo dục, gìn giữ bản sắc văn hóa dân tộc và chấn hưng giáo dục Việt Nam. Ông đã dịch một số tác phẩm lý luận văn học như Độ không của lối viết (Rolland Barthes), Nghệ thuật tiểu thuyết (Milan Kundera), tác phẩm của Jean-Paul Sartre, Jacques Dournes...
Được xem là một chuyên gia về Tây Nguyên, trong buổi hội thảo vào tháng 4 năm 2009 về vấn đề khai thác bauxite ở Việt Nam, ông cho biết ý kiến chưa đồng tình với chính sách của chính phủ.
Ông cũng từng tham gia phong trào quần chúng biểu tình phản đối việc gây hấn, xâm lược của Trung Quốc ở Biển Đông năm 2011 trong bối cảnh có sự ngăn cấm. Ngày 22 tháng 8 năm 2011, Đài truyền hình Hà Nội có làm một chương trình về sự việc này, trong đó có đoạn phát thanh viên nói "một số phần tử phản động tham gia biểu tình", đồng thời khung hình đang quay cảnh Nguyên Ngọc và 2 trí thức khác là giáo sư Nguyễn Huệ Chi, tiến sĩ Nguyễn Văn Khải. Sự việc này làm ông bất bình và đã gửi thư phản kháng lên Bí thư Thành ủy Hà Nội.
Gần đây, ông đã xin rút tên khỏi danh sách đề cử Giải thưởng Hồ Chí Minh năm 2011, một giải thưởng cao quý của Việt Nam, một động thái được nhiều người cho rằng nhằm phản đối quy trình bầu chọn bất hợp lý của hội đồng giải thưởng.
Những tác phẩm chính
Đất nước đứng lên
Rẻo cao
Đường chúng ta đi
Đất Quảng
Rừng xà nu
Có một đường mòn trên biển Đông
Cát cháy
Tản mạn nhớ và quên, 2004
Nghĩ dọc đường, 2005
Lắng nghe cuộc sống, 2006
Bằng đôi chân trần, 2008